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未來,你吃的藥可能是用DNA“折”出來的

馮傑

2020年10月22日 02:09

本报记者 陈 曦
科技日報(2020年10月20)

在人們印象中DNA一直是雙螺旋的模樣,而9月7日,中美科學家聯合開發出了“巨型DNA”,並將其“釘”在一起,構建出更大、更複雜的結構,例如四面體、六面體、棱柱體等等。讓DNA可以如此隨心所欲地改變結構,主要依靠了DNA折紙技術,其概念提出者美國加州理工學院的保羅·羅斯蒙德甚至用DNA在矽片上繪制成一幅名畫《星空》。

科學家們研究DNA折紙技術可不是爲了搞“藝術創作”,其目的是利用DNA的堿基配對特性,將其用作原料構建納米模型,而非遺傳信息的載體。未來,利用DNA折紙技術可以制成納米機器人、合成疫苗、DNA“硬盤”、納米膠囊藥物……

从二维到三维 DNA“折”出各种形状

“DNA折紙技術就是將連成片的DNA當作‘紙’,通過設計和堆疊,構建出自己想要的模樣。”天津化工學院教授、博士生導師齊浩表示,像折疊一條長帶子那樣,把一條緊密盤繞的DNA長鏈反複折疊作爲“紙張”,而許多短的單鏈DNA發揮著類似于“訂書針”的功能,可以固定長鏈DNA特定的位置,從而在二維或三維空間上堆疊出複雜的結構。

DNA之所以可以按需求被折疊、粘貼,還要歸功于它獨特的雙螺旋結構:兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的堿基互補原則相連接,就像一把鑰匙配一把鎖,具有唯一性和高度特異性。“這些堿基的化學組成使得設計好堿基排序的兩條DNA單鏈,能在茫茫鏈海中找到彼此,緊密結合,最終組成研究者想要的形狀。”齊浩說。

“進行DNA折紙,首先需要通過程序化軟件進行序列設計,然後將模板鏈和輔助折疊鏈以一定比例混合進行退火雜交,並將獲得的組裝結構進行後續的功能化修飾和最終純化等操作。”齊浩解釋說,“模板鏈就是作爲支架的DNA長鏈,輔助折疊鏈就是‘訂書釘’。混合DNA與‘訂書釘’,加熱至一定溫度,並冷卻至室溫,這些鏈會按照事先設計好的序列,自發形成所需的形狀。由于每條DNA鏈都彼此不同,整個DNA折紙結構是完全可尋址的,可任意指定地點對結構進行功能化修飾。”

從2D笑臉表情到3D幾何物體和字母積木,折紙技術也越來越高超。“就目前DNA折紙的發展程度,理論上能設計出的二維或三維結構都是可以通過DNA折紙技術實現的。”齊浩說。

“在2006年,罗斯蒙德提出了DNA折纸技术后,他所在的实验室开发过一种叫作caDNAno软件程序,通过这一程序可以手动构建出支架DNA折纸的二维图纸。”齐浩介绍,后来升级的新型软件程序dubbed CanDo,既容纳了caDNAno的二维设计性能,还可用于预测能最终设计出的三维结构。

隨著DNA折紙技術的發展,美國亞利桑那州大學生物與化學研究所的嚴浩課題組、哈佛大學的殷鵬課題組等開發出了更加複雜的DNA折紙技術,能將控制單鏈的DNA折疊回來,形成二維或三維納米結構,成功創造更多複雜的形狀。“改進後的技術也使折紙的穩定性大大提高,並讓利用DNA折紙技術形成任意形狀成爲可能。”齊浩對記者說。

递送药物、储存信息 经过折叠的DNA“能力”爆棚

納米機器人是DNA折紙技術的最大應用領域之一,目前納米機器人在藥物遞送和疾病治療方面表現出巨大的潛力。“把DNA折成各種形狀的結構後,其中一個用途就是攜帶諸如藥物分子、金屬納米顆粒和蛋白質等物質。”齊浩介紹,一般分子是攜帶在“訂書釘”上,因爲每個DNA納米結構包括大約200個訂書釘,可以精確攜帶“貨物”。

“目前研究人員已經生産出這種納米機器人,這些納米機器人能夠攜帶藥物沿著設計的路徑移動,精准到達病竈的位置,進行精准給藥。”齊浩介紹,例如2018年嚴浩團隊與我國國家納米科學中心的研究人員聯合開發的一種DNA納米機器人遞送系統。該納米機器人攜帶可導致血栓形成並殺死腫瘤的凝血酶,通過識別腫瘤微環境信號,將藥物精准送至腫瘤附近血管。然後利用核仁素、定向序列及“拉鏈”序列等部件,將納米機器人打開,讓藥物精准

釋放,在腫瘤附近形成血栓,阻斷腫瘤供給,從而實現“餓死”腫瘤的目的。

“除了納米機器人,DNA折紙技術在醫療領域還可構建用于治療或診斷的傳感器、藥物和疫苗。”齊浩舉例說,比如研究人員將鏈黴親和素和寡核苷酸抗原搭載在四面體DNA納米結構上,形成合成疫苗。在小鼠研究中,相比于鏈黴親和素和寡核苷酸的混合物,該疫苗能讓小鼠體內産生更多的抗體,增強免疫響應。

“通過DNA折紙結構,甚至可以制造藥物納米片。在細胞內根據需要,可産生藥物的DNA折紙納米膠囊。”齊浩解釋說,理論上,納米膠囊應包含RNA聚合酶——這是一種能夠産生RNA和DNA模板的酶。一旦被激活,納米膠囊將開始制造和釋放有效載荷,就像病毒使用細胞內的物質來複制自身一樣。

DNA折紙也被應用到幹細胞的研究中。在過去的幹細胞研究中,所采用的藥物或材料都面臨著生物相容性差、生物利用度低等諸多問題,DNA折紙形成的DNA四面體納米結構(TDN)具有促進幹細胞進行自我更新、促進幹細胞遷移以及促進幹細胞向特定方向分化等諸多優勢。

在醫療領域之外,DNA折紙技術對信息儲存和加密領域也有所推動。“如果把DNA當做硬盤使用,其對信息的存儲效率遠超硬盤500萬倍,節省空間且更加穩定。”齊浩介紹,通過DNA折紙技術集成後的DNA圖案還可以包含空間位置排列、集成單元數量等信息,可大大提升DNA的信息承載能力。

效率低成本高 改进折纸技术还要靠RNA

盡管DNA納米技術已經問世20多年了,仍然面臨著很多挑戰。“DNA折紙可以對人類健康産生很大影響,但産出比是關鍵問題,現在産出率還不到克級別。”齊浩表示,以目前的技術,還無法做到大規模的量産。而且與低效率同時存在的是高成本。目前DNA折紙的成本非常高,實驗室中“折”出很小的一個圖形,就需要花費數千元甚至上萬元人民幣。

另外一個難題是可以被附著到DNA上的材料品種非常少。研究人員正在努力擴大折紙設計可以使用的材料範圍。比如嘗試將蛋白質作爲“訂書釘”來組裝DNA,或更新caDNAno設計軟件程序,以囊括RNA和蛋白質結構單元的使用。

“目前最大的限制還是對自組裝過程的控制不足。隨著DNA折紙結構越來越大,錯誤折疊的機會會增加。目前研究人員正在尋找新的策略來抑制自組裝錯誤。”齊浩介紹,羅斯蒙德提出的一種可能性是抛棄傳統方法(體外混合、加熱和冷卻方法),而使用細胞來進行合成工作。對于更複雜的折紙納米結構,可能必須使用RNA。與DNA不同,單鏈RNA可以在沒有“訂書釘”的情況下保持形狀。但目前RNA納米材料領域幾乎是一塊“處女地”,需要學習的東西還很多。


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2020年10月22日 10:01
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